1．先天性LQTS
（1）定义和流行病学：先天性LQTS是一种常染色体遗传性心脏疾病，临床上以反复发作晕厥、抽搐，甚至SCA或猝死为特征，部分患者伴有先天性耳聋；心电图表现以QT间期延长和T波异常为主，易发生TdP和室颤的一组综合征[265]。婴儿到老人各年龄段均可发病。未经治疗的LQTS患者，每年SCD的发生率为0.33%~0.9%[52]，而晕厥的年发生率为5%。国内研究结果显示，我国LQTS发病特点无地域性差别，女性多于男性，从婴幼儿至老年均可发病，但以年轻人为主。
（2）病因和机制：LQTS是由于编码心脏离子通道（包括电压依赖性钾、钠或钙通道亚单位）及相关因子和膜调节蛋白的基因突变造成。自1995年发现第1个致病基因KCNQ1以来，迄今为止，已经发现至少20个致病基因。最常见的LQTS致病基因包括KCNQ1（LQT1），KCNH2（LQT2），SCN5A（LQT3），占LQTS患者的75%~90%。KCNQ1和KCNH2的辅助性β亚基分别为KCNE1（LQT5）和KCNE2（LQT6）突变较为少见，其临床表型与相应α亚基突变造成的临床表型基本相似。但是这些β亚基在调节钾离子通道功能方面并非绝对，而这种紊乱可导致临床表型的多样性。中国LQTS研究的数据表明，3个主要亚型中2型最常见[266]。国人LQTS患者基因型-表型分析表明基因突变位点与临床表型相关，与国际报道一致，说明国人LQTS患者基因突变位点致表型特征与非亚裔者存在共性。
Jervell-Lange-Nielson综合征（JLNS）是由来自父母双方KCNQ1基因的相同（纯合子）或不同（复合杂合子）突变导致的一种隐性方式遗传的LQTS，临床表型更严重且伴耳聋。KCNJ2（LQT7）突变可导致神经肌肉骨骼发育障碍、低钾相关的周期性麻痹，并伴随出现QT间期延长，称为Andersen-Tawil综合征。CACNA1C（LQT8，Timothy综合征）引起的先天性心律失常患者常呈现出一种罕见的多器官功能紊乱，临床特征为LQTS和并指畸形、智力障碍，一般50%的患儿都会在2岁前死亡。KCNJ5（LQT13）首先由中国团队报道，突变携带者还常伴有房颤的发生[267]。
LQTS患者因QT间期延长致TdP发生的机制主要有3种学说：①复极离散学说（系由于心肌不同部位的复极不一致所致）。②心脏交感神经支配不平衡学说。③后除极假说。此外，有研究表明突变基因导致的蛋白转运障碍在LQTS发病中也起着重要的作用。至今，研究表明LQT1、2、5、7、11和13型的相关突变均存在蛋白转运缺陷。如何挽救蛋白转运缺陷将成为靶向治疗研究的又一个热点。
（3）临床表现：主要表现为心律失常事件和心电图异常。心律失常事件通常表现为TdP，持续时间长者可引发晕厥、SCA或室颤而猝死。未经治疗的患者，自然病程表现为晕厥反复发作，最终可能导致SCD，部分患者首发表现即为SCD。LQTS患者可伴有房性心律失常，如房颤，其机制可能是LQTS患者的心房肌细胞通过早后复极化（EADs）产生触发活动。心律失常事件的诱因在很大程度上与基因型相关，LQT1患者多发生在运动或情绪激动时，LQT2患者主要发生在睡眠中突然声音刺激时，LQT3患者则主要发生在休息或睡眠中。心电图改变多样化，QT间期延长是LQTS的特征性改变，但有时不明显。在明确致病基因突变的LQTS患者中，20%~25%的患者QTc正常。对一些激发试验如仰卧-立位试验、运动踏车试验恢复期或肾上腺素注射期间的QT间期进行测量，有助于发现静息状态下QTc正常的LQTS患者。这些检查对难以确诊的患者可能有用，但需要在临床中进行广泛验证。LQTS患者除心室复极时间延长外，常有其他异常心电图图形表现，且部分有基因特异的特点。其中T波电交替最有特征性，这是心电高度不稳定的标志。基因型和表型分析显示，LQT1的心电图特征表现为T波宽大和单峰状，上升支及下降支较光滑。T波切迹是LQT2的典型表现，这预示有较高的心律失常风险。LQT3的心电图表现为晚发T波，ST段平直或者斜形延长，T波尖锐，起始和终止分明。在LQT3患者中，窦性心动过缓和窦性停搏较为常见，还可伴有传导障碍和Brugada心电图改变。LQT4患者的心电图常会出现T-U波异常，比如类似于LQT2患者伴随长间歇的双向T波。与T波明显分离的增大的U波，频繁的室早常被视作LQT7的临床特点。
（4）诊断：LQTS诊断建议标准为，在排除获得性QT间期延长因素后，具备以下1种或1种以上条件可诊断LQTS。①多次12导联心电图的QTc≥480 ms或LQTS危险评分>3分[268]。②明确的致病性基因突变。③患者出现无法解释的晕厥，不存在获得性QT间期延长的因素，重复12导联心电图的QTc≥470 ms（男性）或QTc≥480 ms（女性）可诊断LQTS。
（5）LQTS患者管理见表44。
点击查看表格
表44
LQTS患者管理专家推荐
表44
LQTS患者管理专家推荐
推荐
推荐级别
证据级别
1.对于靜息QTc>470 ms的LQTS患者，推荐使用β受体阻滞剂
Ⅰ
B
2.对于β受体阻滞剂无效或不能耐受的症状性高危LQTS患者，推荐其他药物（基于LQTS分型）、左侧心脏交感神经去除和/或ICD植入
Ⅰ
B
3.对于β受体阻滞剂已达到最大耐受量、ICD仍反复恰当电除颤的LQTS患者，推荐联合其他药物（基于LQTS分型）或左侧心脏交感神经去除
Ⅰ
B
4.对于临床诊断LQTS的患者，推荐行遗传咨询和基因检测
Ⅰ
B
5.对于疑似LQTS患者，推荐动态心电图监測、卧位和立位心电图记录和/或运动踏车试验有助于明确诊断和观察治疗反应
Ⅱa
B
6.对于静息QTc<470 ms的无症状LQTS患者，长期使用β受体阻滞剂治疗是合理的
Ⅱa
B
7.对于接受β受体阻滞剂治疗后静息QTc>500 ms的无症状LQTS患者，可以考虑联合其他药物（基于LQTS分型）、左侧心脏交感神经去除或ICD植入
Ⅱb
B
8.对于LQTS患者，延长QT间期的药物有潜在危害
Ⅲ
B
注：LQTS=长QT综合征；ICD=植入型心律转复除颤器
1）推荐证据等级文字描述
①β受体阻滞剂能够减少LQTS心脏不良事件，分别为LQT1>95%、LQT2>75%和LQT3>60%[165，269,270]。但是β受体阻滞剂对LQT3男性患者疗效证据有限[269]。研究报道普萘洛尔、阿替洛尔和纳多洛尔能有效降低LQTS风险事件，而美托洛尔的疗效相对较差[271,272]。有一项研究显示阿替洛尔可降低LQT1患者室性心律失常风险，而纳多洛尔则不能降低风险[270]。对于LQT2，有报道表明纳多洛尔具有较好疗效[165，270]。应用β受体阻滞剂后，需监测QTc随时间的变化，以及药物是否达到靶剂量[271，273]。
②LQTS高危因素包括QTc>500 ms、基因型明确的LQT2和LQT3、LQT2女性患者、年龄<40岁、首次症状发作<10岁，以及存在SCA或反复晕厥史等[269，274]。LQT2女性患者产后发生SCA/SCD风险更高[275]，应接受孕前遗传咨询。β受体阻滞剂治疗后仍反复晕厥的LQTS患者，发生SCA或ICD电除颤风险高，应强化治疗[276]。早期研究报道抗心动过缓起搏可以获益，但仍有7%~24%的LQTS患者出现反复晕厥或SCD[277]。对于高危患者，ICD植入能够有效预防SCD，左侧心脏交感神经切除术（LCSD）能够减少ICD放电。LCSD可以减少室性心律失常发作，但高达27%的高危患者仍存在至少1次室性心律失常复发。LCSD对1型和3型LQTS患者可能更有效[278]。需要注意的是LQTS患者晕厥可能是血管迷走性晕厥、药物依从性差或合并用药致心律失常相关性晕厥。综合基因型、QTc、药物依从性，因此进行治疗方案的调整或强化尤为重要。由LQTS分型来决定其他药物使用。对于LQT3，雷诺嗪、美西律和氟卡胺能够缩短QTc和减少心脏事件再发[279,280]。
③美西律可以试用于反复ICD电除颤的LQTS患者。LCSD能够减少ICD恰当放电及室性心律失常负荷，有效指标为QTc降至<500 ms，在LQT3患者治疗中效果明显[278]。然而，3%~10%患者以及高达27%的高危患者仍有SCD或SCA发生，在有经验的中心行LCSD术，可以明显改善患者的预后[278，281]。
④除了临床评估外，对LQTS致病突变的基因检测能够提供重要的诊断、预后和治疗信息，检测阳性有助于明确家族成员的风险。表型阳性的患者，基因检测阳性率为50%~86%，QT间期显著延长或存在SCD家族史患者检测率更高[282]。基因检测阴性并不能排除LQTS诊断，需要结合临床评估。对于无症状且QTc ≥480 ms（排除其他因素引起QT间期延长）患者，基因检测可能有助于诊断和提供预后信息[283]。基因检测可以帮助临床医生提供一定的个体化治疗指导[284,285,286,287]，可以避免不必要的不良反应发生[288]。
⑤对于疑似LQTS患者（静息状态下QTc正常临界），运动后恢复期第4分钟QTc≥445 ms对诊断LQTS具有较高的敏感性[108]。另一项研究发现在更年轻的患者中，运动后恢复期第7分钟QTc >460 ms可预测1型或2型LQTS[289]。与基线状态下QTc延长的患者相比，隐匿性LQTS患者运动时QTc增加更为显著，这些特征有助于诊断LQTS。应用运动试验评价β受体阻滞剂疗效可能是有益的，特别是对于学龄期患者[271，273]。β受体阻滞剂治疗可能与仰卧位和运动峰量时QTc降低相关，但携带C-loop突变的LQT1对此药不敏感[290]，其原因可能是位于此处的的突变会使通道蛋白丧失对肾上腺素能受体激动剂或抑制剂的反应性。
⑥10%~36%基因型阳性LQTS患者QTc≤440 ms，最常见于LQT1。与静息QTc延长的患者相比，隐匿性LQTS发生室性心律失常和SCD风险较低，但SCA或SCD风险仍高于基因型阴性、年龄和性别匹配的普通个体[52，291]。β受体阻滞剂可显著降低不良心脏事件风险。在30岁前风险最高的时期，β受体阻滞剂治疗可以降低SCA的风险[271，273]。随着时间的推移，特别是在青春期、妊娠期和妊娠后QTc会发生变化，建议定期动态评估QTc，或监测QTc对药物的反应以及运动评价药物的有效性。对于无症状的成年（男性）隐匿性LQTS患者，可减少β受体阻滞剂的治疗剂量[292]。
⑦静息QTc、年龄、性别和基因型/突变特征是LQTS心脏事件的影响因素。不同的基因型在性别不同的LQTS患者影响不同。在LQT1患者，性别的影响不明显。在LQT2患者女性猝死风险大于男性，而在LQT3，则男性大于女性。妊娠可能增加LQT3患者的死亡率。最近研究表明，在LQT2女性患者中，更年期可显着增加心脏事件的风险，提示在这些人群中定期随访和长期持续治疗的必要性。对于LQTS患者，在药物依从性差的儿童期心脏事件风险高[270，283，292]。LQT2年轻女性，QTc >500 ms发生SCA的风险增加[52，270，283，292]，尤其是在产后9个月内，这些特征可作为ICD/WCD一级预防的推荐适应证。
⑧QTc>500ms的LQTS患者不良事件风险增加[52]。具有QT间期延长作用的药物应避免应用[293]，除非无合适替代药物，治疗期间密切监测QTc，一旦QTc显著延长，应及时停药。使用QT间期延长药物或低钾血症可增加TdP的风险。维持钾镁电解质平衡是LQTS管理的重要部分。有报道发热可以延长LQT2患者的QT间期，应及时使用退热药物[293]。
2）临床管理流程见图19。
点击查看大图
图19
LQTS患者临床管理流程图
注：LQTS=长QT综合征；SCA=心脏骤停；VT=室性心动过速；ICD=植入型心律转复除颤器。a=LQTS高危特征包括：QTc >500 ms、基因型明确的LQT2和LQT3、LQT2女性、年龄<40岁、首次症状发作<10岁、存在SCA或反复晕厥
图19
LQTS患者临床管理流程图